Prostate cancer guidelines recommend molecular analysis of biomaterial following resistance to first-line systemic therapy in order to identify druggable mutations. We report on our results of molecular analysis of tissue specimens via next generation sequencing (NGS) in men with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).
In all, 311 mCRPC patients underwent NGS analysis from biopsy samples of progressive metastatic lesions or archival radical prostatectomy specimens. NGS analysis was either performed using a panel of 18 prostate cancer-specific amplicons or via the TS0500 panel.
Of the 311 biopsies, 299 (96%) revealed sufficient DNA content for NGS analysis independent on the specimen origin. Biopsies were taken from prostate (31%), lymph nodes (26%), visceral (17%) or osseous (18%) metastases. In 223 (75%) and 76 (25%) patients activating/inhibiting and no mutations were identified, respectively. Most frequently, mutations of HRD genes including a positive HRD score and p53 were identified in 22% of patients each. About 50% of HRD gene mutations were pathogenic and treatment with PARP inhibitors was initiated. Although the majority of p53 alterations were inactivating mutations, 3 patients demonstrated gain-of-function mutations resulting in an inactivation of ATM. Activating androgen receptor mutations and inactivating PTEN mutations were identified in 42 (14%) and 24 (8%) patients, respectively. Specific AR mutations resulted in a switch of hormonal therapy. Mutations of mismatch repair deficiency genes/MSI high were identified in 5 patients resulting in the administration of pembrolizumab. Addition of the TSO 500 panel identified additional mutations in 4.5% of patients and only 2% of the total cohort would have benefitted from this large panel with the identification of druggable mutations.
Druggable mutations were identified in one third of mCRPC patients using an 18 amplicon-panel analyzed via NGS. Based on our data, molecular analysis of AR mutations or mutations of the HRD genes should be performed following progression after first-line hormonal therapy. A more extensive molecular analysis seems to be useful following progression to the standard sequential hormonal, cytotoxicand radioligand therapies. Use of the expensive TSO 500 panel seems to be of additional therapeutic value in only a minority of patients.
EINLEITUNG: Die Leitlinien fordern nach Versagen der systemischen Ersttherapie des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC) eine molekulare Analyse zur Identifikation therapierbarer Mutationen. Wir berichten über unsere Ergebnisse der molekularen Diagnostik bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten PCA (mCRPC).
311 Patienten mit mCRPC erhielten eine molekulare Panelanalyse von archivierten Prostatektomiepräparaten oder Computertomografie(CT)-gestützten Biopsien progredienter Metastasen mittels standardisiertem NGS-Verfahren eines Panels von 18 spezifischen Mutationen bzw. dem TSO500-Panel.
Unabhängig vom Entnahmeort hatten 299/311 (96 %) der Biopsien einen ausreichenden DNA-Gehalt für das NGS. NGS erfolgte aus Prostata (31 %), Lymphknoten (26 %), viszeralen (17 %) und ossären (18 %) Metastasen. Bei 223 (75 %) bzw. 76 (25 %) Patienten wurden aktivierende/inhibierende bzw. keine Mutationen identifiziert. Am häufigsten fanden sich Mutationen der HRD-Gene (BRCA 1/2, ATM, CDK12, CHEK2, FANCA, Rad51C) sowie des p53 mit jeweils 22 %. Die Mehrzahl der p53Mutationen waren inaktivierend, in 3 Fällen wurde eine Gain-of-function-Mutation identifiziert. Mutationen der HRD-Gene inklusive eines positiven HRD-Scores waren in > 50 % pathogen, so dass PARP-Inhibitoren eingesetzt werden konnten. Aktivierende Androgenrezeptor – sowie inaktivierende PTEN/aktivierende PIC3Ca-Mutationen fanden sich bei 42 (14 %) bzw. 24 (8 %) Patienten. Aufgrund der spezifischen AR-Mutationen wurde eine Therapieumstellung bei 14 Patienten vorgenommen. Mutationen der Mismatch-repair-deficiency-Gene/MSI-high lagen in 3 Fällen vor, so dass Pembrolizumab appliziert werden konnte. Die Addition des TSO500-Panels identifizierte nur bei 4,5 % der Patienten zusätzliche Mutationen, bei nur 2 % der Patienten hätte diese eine therapeutische Implikation gehabt.
Eine NGS-Analyse beim mCRPC zeigt bei einem Drittel der Patienten Mutationen auf, die bereits jetzt zielgerichtet therapierbar sind. Eine fundierte Analyse der HRD-Gene sowie von AR-Mutationen sollte nach Versagen der Erstlinientherapie erfolgen. Eine ausgedehnte molekulare Analyse empfiehlt sich nach Versagen der sequentiellen Standardtherapie. Die molekulare Analyse mittels des TSO500-Panels ist nur in wenigen Fällen zielführend.
Urologie (Heidelberg, Germany). 2025 Jan 21 [Epub ahead of print]
Olivia Steenbock, Pia Paffenholz, Constantin Rieger, Julian Heidenreich, David Pfister, Melanie von Brandenstein, Axel Heidenreich
Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, roboter-assistierte und spezielle urologische Chirurgie, Uniklinik Köln, Kerpener Str. 62, 50927, Köln, Deutschland., Klinik für Urologie, Uro-Onkologie, roboter-assistierte und spezielle urologische Chirurgie, Uniklinik Köln, Kerpener Str. 62, 50927, Köln, Deutschland. .