Male infertility affects approximately 10% of men globally, yet approximately 70% of cases lack a definitive genetic diagnosis. Next-generation sequencing has identified numerous monogenic causes, many of which are linked to broader systemic conditions. We curated a list of 596 candidate genes associated with male infertility from the literature and clinical genetics panels. Gene set enrichment analyses were performed on the strong-evidence genes using g: Profiler, REVIGO, and PANTHER to identify overrepresented Gene Ontology (GO) terms, and Reactome pathways. Gene-tissue expression profiles were assessed using GTExv8. Among the 178 strong-evidence genes, enrichment analyses revealed significant overrepresentation of terms related to ciliary and flagellar function (e.g., cilium movement, dynein complex), endocrine signaling (e.g., hormone receptor binding, steroid biosynthesis), and DNA repair mechanisms, particularly the Fanconi anemia nuclear complex. Reactome pathway analysis identified overrepresentation of androgen, glucocorticoid, and mineralocorticoid biosynthesis, BBSome-mediated ciliary transport, and meiosis. Tissue expression clustering identified extra-gonadal expression patterns, implicating adrenal, hypothalamic, and systemic involvement in genetic forms of male infertility.
Our gene set enrichment and tissue expression analyses suggest that monogenic causes of male infertility are enriched in pathways in ciliary motility, endocrine regulation, and DNA repair which also have roles in extra-gonadal organ systems. These findings are consistent with epidemiological observations linking male infertility to broader health conditions and support multidisciplinary evaluation and care for affected individuals.
RéSUMé: CONTEXTE: L’infertilité masculine touche environ 10 % des hommes dans le Monde, pourtant environ 70 % des cas ne présentent pas de diagnostic génétique définitif. Le séquençage de nouvelle génération a identifié de nombreuses causes monogéniques, dont beaucoup sont liées à des conditions systémiques plus larges. Nous avons sélectionné une liste de 596 gènes candidats associés à l’infertilité masculine à partir de la littérature et des panels de génétique clinique. Des analyses d’enrichissement de l’ensemble génétique ont été réalisées sur les gènes à forte preuve en utilisant Profiler, REVIGO et PANTHER pour identifier les termes surreprésentés de l’ontologie génique et les voies réactomes. Les profils d’expression gène-tissu ont été évalués à l’aide de GTExv8. RéSULTATS: Parmi les 178 gènes à preuve solide, les analyses d’enrichissement ont révélé une surreprésentation significative de termes liés à la fonction ciliaire et flagellaire (par exemple, mouvement cilié, complexe dynéinique), à la signalisation endocrinienne (par exemple, liaison des récepteurs hormonaux, biosynthèse des stéroïdes) et aux mécanismes de réparation de l’ADN, en particulier le complexe nucléaire de l’anémie de Fanconi. L’analyse des voies réactomes a identifié une surreprésentation de la biosynthèse androgène, glucocorticoïde et minéralocorticoïde, du transport ciliaire médié par le syndrome de Bardet-Biedl, et de la méiose. Le regroupement d’expression tissulaire a identifié des schémas d’expression extra-gonadiques, comportant une implication surrénalienne, hypothalamique et systémique dans les formes génétiques d’infertilité masculine. CONCLUSIONS: Nos analyses d’enrichissement des ensembles génétiques et d’expression tissulaire suggèrent que les causes monogéniques de l’infertilité masculine sont enrichies dans les voies de la motilité ciliaire, de la régulation endocrinienne et de la réparation de l’ADN, qui jouent également un rôle dans les systèmes d’organes extra-gonadiques. Ces résultats sont cohérents avec des observations épidémiologiques liant l’infertilité masculine à des conditions de santé plus larges et soutiennent une évaluation et des soins multidisciplinaires pour les personnes concernées. MOTS-CLéS: Infertilité masculine, Génétique, Analyse d’Enrichissement des Ensembles géniques, Ontologie génique, Santé générale.
Basic and clinical andrology. 2026 Jun 10*** epublish ***
Matthew Yang, Katreya Lovrenert, Nannan Thirumavalavan, Michael L Eisenberg, Fredrick R Schumacher, Chen-Han Wilfred Wu
Department of Genetics, Heersink School of Medicine, Hugh Kaul Precision Medicine Institute, University of Alabama, Birmingham, AL, USA., Department of Genetics and Genome Sciences, Case Western Reserve University School of Medicine and University Hospitals, Cleveland, OH, USA., Department of Urology, Case Western Reserve University School of Medicine and University Hospitals, Cleveland, OH, USA., Department of Urology, School of Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA., Department of Population and Quantitative Health Sciences, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH, USA., Department of Genetics, Heersink School of Medicine, Hugh Kaul Precision Medicine Institute, University of Alabama, Birmingham, AL, USA. .