MAD2γ, a novel MAD2 isoform, reduces mitotic arrest and is associated with resistance in testicular germ cell tumours.

Prolonged mitotic arrest in response to anti-cancer chemotherapeutics, such as DNA-damaging agents, induces apoptosis, mitotic catastrophe, and senescence. Disruptions in mitotic checkpoints contribute resistance to DNA-damaging agents in cancer. MAD2 has been associated with checkpoint failure and chemotherapy response. In this study, a novel splice variant of MAD2, designated MAD2γ, was identified, and its association with the DNA damage response was investigated.

Endogenous expression of MAD2γ and full-length MAD2 (MAD2α) was measured using RT-PCR in cancer cell lines, normal foreskin fibroblasts, and tumour samples collected from patients with testicular germ cell tumours (TGCTs). A plasmid expressing MAD2γ was transfected into HCT116 cells, and its intracellular localisation and checkpoint function were evaluated according to immunofluorescence and mitotic index.

MAD2γ was expressed in several cancer cell lines and non-cancerous fibroblasts. Ectopically expressed MAD2γ localised to the nucleus and reduced the mitotic index, suggesting checkpoint impairment. In patients with TGCTs, the overexpression of endogenous MAD2γ, but not MAD2α, was associated with resistance to cisplatin-based chemotherapy. Likewise, cisplatin induced the overexpression of endogenous MAD2γ, but not MAD2α, in HCT116 cells.

Overexpression of MAD2γ may play a role in checkpoint disruption and is associated with resistance to cisplatin-based chemotherapy in TGCTs.

Cell cycle (Georgetown, Tex.). 2016 Jun 17 [Epub ahead of print]

Alejandro López-Saavedra, Miguel Ramírez-Otero, José Díaz-Chávez, Rodrigo Cáceres-Gutiérrez, Monserrat Justo-Garrido, Marco A Andonegui, Julia Mendoza, Ángela Downie-Ruíz, Carlo Cortés-González, Nancy Reynoso, Clementina Castro, Guadalupe Domínguez-Gómez, Miguel Santibáñez, Eunice Fabián-Morales, Franz Pruefer, Fernando Luna-Maldonado, Rodrigo González-Barrios, Luis A Herrera

a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F., a Unidad de Investigación Biomédica en Cáncer, Instituto Nacional de Cancerología (INCan) - Instituto de Investigaciones Biomédicas - Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM). Av. San Fernando 22 ; Col. Sección XVI; Del. Tlalpan ; C.P. 14080 ; Mexico D.F.

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